Cholinesteráza v séru (CHS)

OSN-SAbstraktOSN-E

Cholinesteráza (CHS) je sekreční enzym syntetizovaný v játrech, její funkce v plazmě není přesně známa. Katalyzuje hydrolytické štěpení různých esterů cholinu. Plazmatická koncentrace CHS vypovídá o kapacitě fungujícího jaterního parenchymu a o míře jaterní proteosyntézy. Klinicky významné je snížení katalytické koncentrace tohoto enzymu, které se vyskytuje hlavně při těžkých hepatopatiích, proteinové malnutrici nebo v hyperkatabolických stavech. Stanovení aktivity se uplatňuje převážně při chronickém jaterním onemocnění, kdy monitorování změn aktivity odráží vývoj onemocnění. Významná je také možnost inhibice cholinesterázy některými léky nebo organofosfáty používanými jako pesticidy, které stejným způsobem inhibují i příbuznou acetylcholinesterázu, nezbytnou při přenosu nervového vzruchu na cholinergních synapsích. Aktivita plazmatické CHS koreluje s aktivitou acetylcholinesterázy při intoxikaci těmito látkami. U některých lidí se mohou vyskytovat různé genetické varianty CHS, které mají nižší katalytickou schopnost. Tento fakt se může nepříznivě projevit po aplikaci svalového relaxans sukcinylcholinu, používaného během narkózy, kdy v případě nefunkční CHS dochází k prodloužení apnoe. Na zjištění atypických forem plazmatické CHS se používá např. dibukainový nebo fluoridový test.

OSN-SFyziologická variabilitaOSN-E

Aktivita celkové CHS v plazmě závisí na tělesné hmotnosti, výšce a na pohlaví (muži mají vyšší hodnoty).

Po narození zůstává aktivita CHS několik týdnů nízká (asi 50 % aktivity dospělých), pak pomalu stoupá, dospělých hodnot dosahuje ve věku 6 let, stabilizuje se v pubertě a zůstává konstantní po zbytek života. Tyto změny aktivity CHS v závislosti na věku se pohybují v rozmezí, které není klinicky významné.

Intraindividuální variabilita je asi 10 %, interindividuální variabilita je široká: 10 - 40 %.

Orální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol mohou vést ke snížení o 20 %.

Během těhotenství klesá aktivita CHS v prvním trimestru o 20 - 30 % a na této nižší hodnotě přetrvává až do porodu, po němž se za pár týdnů vrací k normálu.

Postmenopauzální ženy mají hodnoty o 15 % vyšší.

OSN-SPatofyziologické mechanismy ovlivňující koncentraciOSN-E

V plazmě se stanovuje aktivita celkové CHS, která je hlavně jaterního původu. Patologické jsou nižší hodnoty aktivity.

Snížené hodnoty aktivity CHS v plazmě

Příčinou může být porucha proteosyntézy (těžká hepatopatie, proteinová malnutrice), těžké onemocnění spojené s hyperkatabolismem, inhibice enzymu některými léky nebo organofosfáty, případně výskyt atypických genetických variant CHS.

poškození jater

- aktivita odpovídá kapacitě fungujícího parenchymu, určí rozsah akutního difuzního onemocnění; snížení odráží jednak inhibici syntézy jednak pokles počtu produkujících buněk

· jaterní cirhóza - aktivita CHS < 40 µkat/l = jaterní onemocnění u něhož je nejčastěji nalezen pokles CHS; ne vždy pokles CHS znamená výskyt cirhózy, avšak normální hodnoty CHS cirhózu ve značné míře vylučují; CHS je ukazatelem poklesu počtu fungujících buněk i mírou snížení hemoperfuze; snížení přetrvává i když se normalizovala ALT a GGT (pokročilá cirhóza); velmi nízké hodnoty (pod 30% celkové aktivity) jsou prognosticky špatným znamením

· chronická aktivní hepatitida - nalézáme hodnoty < 40 µkat/l (dlouhotrvající perzistující hepatitida a alkohol-toxická hepatitida nemívají výraznější pokles); snižující se hodnoty svědčí pro přechod do cirhózy; nekomplikovaná akutní virová hepatitida nevede k poklesu CHS

· tumory v játrech (rozsáhlejší neoplazie) - hodnoty aktivity < 50 µkat/l

· akutní toxické poškození jater může způsobit až aktivity < 10 µkat/l - otravy organickými rozpouštědly, amanitiny (blokují proteosyntézu)

· chronické městnání v játrech při srdeční nedostatečnosti

proteinová malnutrice

· chronické hladovění

těžká onemocnění spojená s hyperkatabolismem - nejčastější příčina poklesu aktivity CHS

· těžké infekce

· pooperační stavy

· maligní onemocnění lymforetikulárního systému

· kacinomy s i bez jaterních metastáz (nádorová kachexie)

inhibice enzymu

· intoxikace léky (např. fysostigmin, prostigmin, eserin, Endoxan, Cyclosin, streptokinasa)

· intoxikace organofosfáty (pesticidy nebo bojové chemické látky; otrava thiofosfátovými insekticidy způsobí snížení pod 30 µkat/l); po kompletní inhibici se aktivita CHS vrací k původním hodnotám po 30 až 40 dnech

atypické genetické varianty CHS

· familiární idiopatická acholinesterázemie = dědičný defekt, který je klinicky němý; po podání myorelaxans sukcinylcholinu hrozí apnoická pauza (CHS nedokáže tuto látku dostatečně rychle odbourat)

Atypická varianta “silent” (SS) má takřka úplné chybění enzymu.

další výskyt snížené aktivity

· infarkt myokardu

· těžké anemie (hypochromní anemie, perniciózní anemie)

· dermatomyozitida (60 % případů)

· urtikarie (50 % případů)

· progresivní svalová dystrofie

· ulcerativní kolitida

Zvýšené hodnoty aktivity CHS v plazmě

Jsou daleko méně obvyklé než snížení, nemají diagnostický význam. Vyskytují se u nemocných s vystupňovanou proteosyntézou.

· nefrotický syndrom

· ve fázi úzdravy po hepatitidě

· abúzus alkoholu - v počáteční fázi může navodit zvýšenou syntézu

· alkoholická steatóza jater

· icterus juvenilis intermittens (Gilbertův-Meulengrachtův syndrom) - charakteristické je mírné až střední zvýšení

· diabetes mellitus (otylí pacienti) - nejčastější příčina zvýšené aktivity CHS

· hyperlipoproteinémie

· pacienti přecitlivělí na kurare (při narkóze)

· konstituční atopická neurodermatitida

· psoriáza

· u atypické varianty E Cynthiana je CHS zvýšena až 3x

OSN-SPřímé následky abnormálních koncentracíOSN-E

U osob s nízkou aktivitou celkové CHS v plazmě (genetické varianty enzymu, snížená syntéza při těžkém poškození jater) se může vyskytnout tzv. léky indukovaná postanestetická apnoe. Jako myorelaxans se při operacích používá sukcinylcholin (= sukcinyldicholin = suxamethonium). Tento analog acetylcholinu se váže na cholinergní receptory na nervosvalové ploténce a způsobí dlouhodobou depolarizaci svalového vlákna. Je tak zabráněno repolarizaci a tvorbě nového akčního potenciálu, sval je relaxován. Jelikož je sukcinylcholin za normálních okolností do 10 minut cholinesterázou odbourán, působí blokaci kosterních, a tedy i dýchacích, svalů jen krátkodobě. V případě nepřítomnosti funkční CHS se působení sukcinylcholinu na nervosvalové ploténce prodlužuje a apnoe může trvat mnohem déle. Současně dochází ke zvýšenému vyplavení K⁺ do krve, hrozí tak hyperkalemie a stoupá riziko vzniku srdečních arytmií.

U suspektních jedinců je třeba vyšetřit dibukainové nebo fluoridové číslo, které nás informuje o předpokládaném genotypu.

OSN-SPoužití pro klinické účelyOSN-E

1. Test na jaterní funkce

Stanovení CHS příliš nepřispívá k diagnóze jaterního onemocnění, doporučuje se pouze v kombinaci s ALT a GGT. V případě snížení aktivity CHS vlivem jaterního poškození dochází současně ke snížení plazmatické koncentrace albuminu (oba analyty jsou ukazatelé míry jaterní proteosyntézy). Díky velké intra- a interindividuální variabilitě je obtížné získat informaci o jaterní funkci pouze z jedné laboratorní hodnoty CHS. Výhodnější je monitorování změn aktivity CHS u daného pacienta. Stálý pokles znamená zhoršování jaterní funkce, vzestup aktivity je známkou zlepšení nebo úspěšné léčby.

Kombinované stanovení CHS a albuminu (ALB) - použití k diferenciální diagnostice:

CHS	ALB	jaterní poškození	diferenciální diagnóza
↓	↓	ano (ALT )	jaterní cirhóza, chronická aktivní hepatitida, virová hepatitida (1/3 případů)
↓	↓	ne (ALT normální)	deficit proteinů, těžká onemocnění spojená s hyperkatabolismem
↓	normální	ne (ALT normální)	inhibice CHS (např. pesticidy)
	↓	ne (ALT normální)	těžké ztráty proteinů ledvinami, např. nefrotický syndrom
	normální	ne (ALT normální)	hyperlipoproteinemie, diabetes mellitus, atypická CHS - varianta Cynthia
	normální	ano (ALT slabě )	steatóza jater, např. alkoholická
normální	normální	ne (ALT normální)	jaterní cirhóza může být do značné míry vyloučena (prediktivní hodnota > 99 %)

2. Indikátor možné otravy pesticidy

Stanovení aktivity CHS se používá při podezření na otravu organofosfáty. Aktivita plazmatické cholinesterázy slouží k detekci akutní otravy, zatímco aktivita acetylcholinesterázy přítomné v erytrocytech je vhodná pro hodnocení dlouhotrvající, chronické expozice organofosfátům.

Mezi organofosfáty inhibující cholinesterázu patří mnoho organických pesticidů (např. parathion). Pracující v zemědělství nebo v chemickém průmyslu mohou být vystaveni inhalaci nebo kontaktu s těmito látkami. Pesticidy inhibují jak plazmatickou CHS, tak acetylcholinesterázu na synapsích - stanovená aktivita CHS v plazmě koreluje s inhibicí enzymu nezbytného při přenosu nervového vzruchu. Příznaky akutní otravy jsou však dány výhradně inhibicí acetylcholinesterázy.

Aktivita plazmatické CHS klesá rychleji než aktivita acetylcholinesterázy přítomné v erytrocytech (stejný enzym jako na synapsích). Dříve než dojde k prvním příznakům otravy dochází k poklesu CHS o 40%. Teprve redukce aktivity o 80 % je spojena s vážným neuromuskulárním postižením. Pokud aktivita poklesne na hodnoty blízké nule je nutné ošetření enzymovými reaktivátory jako je pyridin-2-aldoxim, které reaktivují však pouze acetylcholinesterázu. Aby mohl být z poklesu aktivity cholinesterázy určen stupeň otravy, je třeba znát aktivitu enzymu před expozicí jedu. Z toho důvodu se u pracovníků, kteří přicházejí do styku s organofosfáty, stanovuje CHS preventivně.

Mezi klinické účinky inhibitorů cholinesterázy patří:

· muskarinový efekt: nauzea, zvracení, nadměrné vylučování slin, pocení, bronchokonstrikce

· nikotinový efekt: tachykardie, svalová fibrilace

· vliv na centrální nervový systém: bolest hlavy, ospalost

3. Detekce pacientů s atypickými formami CHS

· před podáním myorelaxans sukcinylcholinového typu -významné předoperační vyšetření u pacientů, kde se z anamnézy předpokládá výskyt atypické varianty CHS

· je-li při operaci zjištěna prodloužená apnoe

OSN-SAutorské poznámkyOSN-E

Vladimíra Kvasnicová (září 2003)